嘉靖隆庆二朝
武宗无子嗣无兄弟。死后由孝宗弟兴献王长子朱厚熜即位，是为明世宗。世宗一即位，罢黜各地镇守太监，整顿税收，节俭财政，似乎要有所作为。但是大礼议事件严重损害了朝政：世宗要求尊父为兴献皇帝，母为兴献皇后。但内阁首辅杨延和、礼部尚书毛澄等坚持以为不可。但是也有一些大臣纷纷迎合帝意。世宗在这些人的助长下蔑视礼法，不仅尊其父母为皇帝和皇太后，又为父亲在太庙旁专立一庙祭祀，成为献皇帝庙。又称父亲为睿宗，在武宗之上，还为父亲修皇帝实录。大礼仪引起轩然大波，朝臣中反对者均受打击，或被罢官，或被入狱。受杖者一百八十余人，杖死者十七人。同时，世宗奉道教，信用方士，滥用公帑，挥霍无度，并在宫中日夜祈祷。先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。邵死后又大宠方士陶仲文。自嘉靖二十一年（1542年）“壬寅宫变”后世宗即不视朝。此时宠臣严嵩专政20余年，朝政腐败黑暗到极点。
世宗去世后，唯一存活的皇子朱载垕即位，是为明穆宗，改元隆庆。穆宗本人无能，但他任用能臣如高拱、徐阶、张居正等，内政形势总体较佳。也为万历初年的中兴奠定基础。
嘉靖一朝，国家外患不断。北面鞑靼部趁明朝衰弱而占据河套。嘉靖1550年，鞑靼首领俺答汗进犯，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明军在追击中大败，此为庚戌之变。穆宗时，明朝与蒙古通好，俺答被封为顺义王。在南部海疆，倭寇横行，人民生活生产受到严重破坏。但是后为戚继光、胡宗宪、俞大猷剿灭。
虽然这两朝的政治腐化加剧，但经济仍有发展。明朝的资本主义萌芽即在这个时期出现。
张居正变法
隆庆六年，明穆宗突然中风驾崩，子朱翊钧继位，是为神宗，改元万历。由于神宗年幼，于是由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，相反张居正得到冯保的鼎力支持。
张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出了“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。洪武年间，全国耕种田地有八百五十万零七千六百卅二顷。到了弘治十五年（1502年）降低到四百二十二万八千零五十八顷。而万历九年经过张居正的治理后达到七百零一万三千九百七十六顷。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总理蓟、昌、保三镇练兵，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。
张居正变法后，万历初年呈现出太平盛世的景象。 张居正逝世之后，中兴之象消失。明王朝从此走上了衰败之路。
万历怠政
张居正死后初期，神宗尚能保持对朝政的兴趣，但不久就开始怠政。万历十四年后，神宗就开始连续不上朝。万历十七年元旦后，神宗以日食为由免去元旦朝贺。此后每年的元旦神宗再也不视朝。自万历十六年后，常朝也经常看不到神宗。神宗整日在深宫中不理政事，沉浸在花天酒地之中。每年还进行选美。神宗还好营建，经常大兴土木。在他廿一岁时就开始筹建陵园。万历十七年，大理寺左评事雒于仁上疏，称神宗沉湎于酒、色、财、气。结果被贬为民。神宗还派矿监和税监搜刮民间财产，导致多处民变发生。由于神宗不理朝政，缺官现象非常严重。万历三十年（1602年），南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。神宗委顿于上，百官党争于下，政府完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。因此明史言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”
神宗在位期间另外两项严重败坏朝纲的事件是东林党争和国本之争。东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党一词则起源于万历三十八年的一次人事变动事件。起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力摸黑漫骂，东林党因此而起。东林党兴起后，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击。直到崇祯初年东林党才重新被启用。
另外一项政争是国本之争。主要是围绕着皇长子朱常洛与郑贵妃所生的福王朱常洵。神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到万历二十九年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。
不过万历朝的亮点则是包括援助朝鲜王朝抵抗日本侵略的壬辰倭乱、平定宁夏啺葜摇⑵蕉ü笾菅钣α业牡耐蚶笳鞫既〉昧耸だＭ蚶氖辏?618年），后金努尔哈赤以“七大恨”告天，誓讨明朝。次年在萨尔浒之战中大败明军，明朝对女真从此转为战略防御。
明末三大案
万历四十八年（1620）七月二十一日，神宗朱翊钧病逝，十月葬于定陵。太子朱常洛继位是为明光宗，在位一个月。“明末三大案”指明朝末期宫廷中发生的梃击案、红丸案、移宫案的总称，均与光宗有关。这三起事件本身并不是很重要，但是却标志着明末纷乱和衰亡的开始，故有“三大案”之称。
魏忠贤乱政
泰昌元年(1620)，光宗驾崩。长子朱由校继位，是为明熹宗，改元天启。熹宗文化水平不高，又喜欢木匠工作。阉党魏忠贤趁势而起，结党乱政，明朝社会更加黑暗。
但是在深层次的站在中立的立场来评价，其实所谓的“魏忠贤乱政”，是明朝文官集团中占有优势数量的“东林党”和“浙党”、“齐党”、“鲁党”为了各自的利益所引发的。皇帝企图通过内廷与朝中少数派的官员联合起来，从东林党把持的内阁中争夺权力的斗争。这种斗争随着天启皇帝病逝而最后告终。天启皇帝死后，崇祯皇帝又开始起用“东林党”官员，不久魏忠贤被皇帝调到凤阳看守皇陵，东林官员上书“魏忠贤谋逆”，请求皇帝处死他。魏忠贤自己得到这个消息后，上吊自杀。
内忧外患
天启七年，熹宗死去。接替熹宗的是弟弟信王朱由检，是为思宗（弘光帝初谥为思宗，后改为毅宗，隆武帝谥为威宗），年号崇祯。他即位后，锐意改革朝政。他首先下令停建生祠，又逼客氏移居宫外。时机成熟后，崇祯帝下令魏忠贤去凤阳守陵。魏忠贤在前去过程中得知被崇祯帝已派锦衣卫来逮捕他，便与党羽李朝钦一起自缢。崇祯帝将其首级悬于河间老家。同时将客氏押到浣衣局处死。阉党其它分子也被贬黜或处死。阉党专权虽然结束，但其后朝中又党争不断，崇祯帝对朝政又开始失望。为中兴国政，他开始加强集权，力图控制百官，任用宦官来贯彻自己的革新意志。
1629年（明朝后期地图(崇祯年间)崇祯二年）10月，后金汗皇太极由蒙古人做向导亲率大军，通过喜峰口，从龙井关突破长城，攻陷遵化、滦州、永平、迁安四座国防要塞，直逼帝都。由于人事变动，朝廷一度失去了对辽西边防军的控制，而卫戍帝都之三大营为后金武力威慑，北京城外园亭庄舍被入侵者蹂躏殆尽。 同年12月，崇祯帝诏令天下兵马进京勤王。
1630年（崇祯三年），帝以“咐托不效，专恃欺隐，以市米则资盗，以谋疑则斩帅”等罪名将负责辽东军务的广东人袁崇焕处死。同年，后金大军直抵北京城外，明廷大震，但勤王各镇兵马却自保不前，无人敢带头出战。见此状况，重庆女总兵秦良玉挺身而出，率领“白杆兵”主动向八旗军发起进攻。在北京永定门外，皇太极派出多尔衮部迎战秦良玉部。这一仗，秦良玉率白杆兵在孙承宗等老将的配合下战胜铁蹄骑兵。之后，秦良玉又趁风雪之夜成功偷袭皇太极大本营。迫使雄心勃勃的皇太极不得不连弃滦州、永平、迁安、遵化四城，无功而返，退出关外。
1640年清军攻打锦州，崇祯帝派洪承畴带八路总兵率刚刚镇压中原起义的十三万大军出关援锦，在松山大战清军，是为“松锦大战”。结果明军败。洪承畴投降。关外辽东地区至此基本全数沦陷。
1636年，李自成接替高迎祥成为新闯王。1641年，李自成攻陷洛阳，杀死福王朱常洵。1643年十月年李自成攻破潼关，十一月占领西安。另一支张献忠领导的农民军主要在南方发展，先是控制了湖广地区，之后又改进攻四川，是为大西政权。1644年李自成在西安宣布建国，国号大顺，年号永昌。崇祯十七年三月，农民军攻陷大同、宣府、居庸关。十八日，农民军攻克北京外城。次日凌晨，崇祯帝在北京煤山自缢，明朝在全国统治宣告结束。
